安立生坦片的注意事项

1. 安立生坦片的注意事项

潜在的肝脏损害（参见黑框警告）应用内皮素受体拮抗剂治疗会产生剂量依赖性的肝脏损害，这主要表现为血清转氨酶（ALT或AST）的升高，但有时也伴有肝功能异常（胆红素升高）。转氨酶升高超过正常值上限3倍以上（3×ULN）同时伴有总胆红素＞2×ULN是潜在严重肝脏损害的标志。在所有凡瑞克临床研究中都已对肝功能进行密切监测。对于所有接受凡瑞克治疗的患者（N=483），为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为0.8%，而＞8成ULN的发生率为0.2%。对于所有接受安慰剂治疗的患者，为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.3%，而＞8成ULN的发生率为0.0%。为期1年凡瑞克治疗的患者中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.8%，而而＞8成ULN的发生率为0.5%。有一例转氨酶升高＞3×ULN的病例同时伴有胆红素升高＞2×ULN。在开始凡瑞克治疗之前和开始治疗后的每个月都必需检测肝脏化学指标。如果转氨酶水平升高＞3 × ULN并≤5×ULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为＞3 × ULN并≤5×ULN，则减少每日剂量，或者中断治疗并每2周监测一次直至转氨酶水平＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞5 × ULN并≤8 × ULN，应立即停用本药并应监测转氨酶水平直至＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞8 × ULN，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。

2. 安立生坦片的禁忌

妊娠分级X在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day时有致畸作用 ；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见【凡瑞克警告】部分）。

3. 安立生坦片的适应症

适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

4. 安立生坦片的药物相互作用

体外研究用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5 -二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。体内研究安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变 ：·酮康唑·奥美拉唑·昔多芬·他达拉非联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：·华法令·地高辛·昔多芬·他达拉非·乙炔雌二醇/炔诺酮一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。未知安立生坦潜在的药物相互作用尚没有得到充分的认识，因为目前还没有开展过下列药物的体内药物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的强诱导物（利福平），UGTs和P-gp的诱导物（利福平），运载体P-gp（环孢素A）和OATP（环孢素A、利福平、利托那韦）的强抑制剂。因为利托那韦、环孢素A和利福平会对上述包含于安立生坦分布过程中的酶产生影响，因此不排除会对安立生坦的暴露产生有临床意义的影响。

5. 安立生坦片的药理毒理

作用机制内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011 nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（]4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。药效学心脏电生理在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用凡瑞克10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三组仅服用安慰剂。凡瑞克10 mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40 mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5 ms，95%可信区间上限为9 ms。对于那些每日服用5-10 mg凡瑞克、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。致癌作用、诱变作用、和生育力受损为期长达两年的口服致癌研究在大鼠（起始剂量为10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]为基础则是人类最大推荐剂量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始剂量为50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]为基础则是MRHD的28-140倍）中开展。在大鼠研究中，因为其对生存率的影响，高与中剂量的雄性和雌性组在第51周时分别将剂量降为40和20 mg/kg/天。高剂量雄性和雌性组在第69和第93周时都分别进行了停药。唯一的与安立生坦相关的致癌性证据是出现在雄性大鼠中的阳性趋势，即中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发病率（高剂量组不纳入分析），以及在高剂量组雄性中发生乳腺纤维腺瘤。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第39周时将它们的剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时完全停药。在小鼠的任何剂量组中，安立生坦都与肿瘤没有关联。在培养的人淋巴细胞中进行的染色体畸变试验检测到了致癌性的阳性结果（所采用的药物浓度可产生中到高度毒性）。在体外细菌（Ames实验）或体内大鼠（微核试验，DNA合成检测法）实验中，没有证据显示安立生坦有遗传毒性。在啮齿类动物中长期应用内皮素受体拮抗剂与睾丸小管萎缩和生育力受损相关。在使用剂量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦喂养两年的大鼠中可以观察到睾丸小管变性。在使用剂量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦喂养两年的小鼠中也可以观察到睾丸发病率的升高。在生育研究中（给雄性大鼠喂养的安立生坦剂量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以观察到药物对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响。在剂量]10 mg/kg/天时，也可以观察到对生育力和精子的组织病理学没有影响。

6. 安立生坦片的药物过量

目前没有关于凡瑞克超量给药的经验。健康志愿者中应用的凡瑞克最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

7. 安立生坦片的介绍

安立生坦片，适应症为适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

8. 安立生坦片的成份

化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸化学结构式： 分子式：C22H22N2O4分子量：378.42