安立生坦片的药物相互作用

1. 安立生坦片的药物相互作用

体外研究用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5 -二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。体内研究安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变 ：·酮康唑·奥美拉唑·昔多芬·他达拉非联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：·华法令·地高辛·昔多芬·他达拉非·乙炔雌二醇/炔诺酮一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。未知安立生坦潜在的药物相互作用尚没有得到充分的认识，因为目前还没有开展过下列药物的体内药物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的强诱导物（利福平），UGTs和P-gp的诱导物（利福平），运载体P-gp（环孢素A）和OATP（环孢素A、利福平、利托那韦）的强抑制剂。因为利托那韦、环孢素A和利福平会对上述包含于安立生坦分布过程中的酶产生影响，因此不排除会对安立生坦的暴露产生有临床意义的影响。

2. 安立生坦片的不良反应

临床试验经验关于潜在性肝脏损害的讨论参见黑框警告，而关于血液学变化的讨论参见【注意事项】部分。凡瑞克的安全性数据来自两项在肺动脉高压患者中开展的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四项在483名肺动脉高压患者（每日一次服用剂量分别为1、2.5、5、或10mg）中开展的安慰剂对照研究。在这些研究中，受试者与凡瑞克接触的时间为1天到4年不等（N=418接触至少6个月，N=343接触至少1年）。在ARIES-1和ARIES-2中，总共261名患者每日一次服用剂量分别为2.5、5、或10mg的凡瑞克，而132名患者服用安慰剂。在接受凡瑞克治疗的患者中不良事件发生率＞3%，明显高于安慰剂组（见下表）。 注意：这个表格包括了所有在本药治疗组中发生率]3%并且高于安慰剂组的不良事件，而且这些事件在本药治疗组和安慰剂组中发生率的差别≥1%。大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，本药治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异。年轻患者中（[65岁），本药治疗组的外周性水肿发生率（14% ；29/205例）和安慰剂组（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（]65岁），本药治疗组（29% ；16/56例）的外周性水肿发生率高于安慰剂组（4% ；1/28例）。此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组因为不良事件（与肺动脉高压不相关）而中断治疗的发生率（2% ；5/261例）与安慰剂（2% ；3/132例）相近。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组中严重不良事件（与肺动脉高压不相关）的发生率（5% ；13/261例）与安慰剂组（7% ；9/132例）相近。上市后经验下述不良反应是在本药获得批准后的使用过程中被识别的 ：液体潴留（见【凡瑞克注意事项】部分），心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹），以及贫血。因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。

3. 安立生坦片的介绍

安立生坦片，适应症为适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

4. 安立生坦片的成份

化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸化学结构式： 分子式：C22H22N2O4分子量：378.42

5. 安立生坦片的适应症

适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

6. 安立生坦片的禁忌

妊娠分级X在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day时有致畸作用 ；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见【凡瑞克警告】部分）。

7. 安立生坦片的注意事项

潜在的肝脏损害（参见黑框警告）应用内皮素受体拮抗剂治疗会产生剂量依赖性的肝脏损害，这主要表现为血清转氨酶（ALT或AST）的升高，但有时也伴有肝功能异常（胆红素升高）。转氨酶升高超过正常值上限3倍以上（3×ULN）同时伴有总胆红素＞2×ULN是潜在严重肝脏损害的标志。在所有凡瑞克临床研究中都已对肝功能进行密切监测。对于所有接受凡瑞克治疗的患者（N=483），为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为0.8%，而＞8成ULN的发生率为0.2%。对于所有接受安慰剂治疗的患者，为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.3%，而＞8成ULN的发生率为0.0%。为期1年凡瑞克治疗的患者中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.8%，而而＞8成ULN的发生率为0.5%。有一例转氨酶升高＞3×ULN的病例同时伴有胆红素升高＞2×ULN。在开始凡瑞克治疗之前和开始治疗后的每个月都必需检测肝脏化学指标。如果转氨酶水平升高＞3 × ULN并≤5×ULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为＞3 × ULN并≤5×ULN，则减少每日剂量，或者中断治疗并每2周监测一次直至转氨酶水平＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞5 × ULN并≤8 × ULN，应立即停用本药并应监测转氨酶水平直至＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞8 × ULN，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。

8. 安立生坦片的用法用量

成人剂量起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测（见【注意事项】部分）。育龄期女性女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见【禁忌】和【注意事项】部分）。已存在肝脏损害不推荐在中重度肝功能损害的患者中应用凡瑞克（见【注意事项】部分）。目前尚无在轻度肝功能损害患者中的应用信息；但是，此类患者对安立生坦的暴露可能会有所增加。